Nació en Granada en 1515. Descendía de una familia noble. Su padre fue el conde Tendilla, Íñigo López de Mendoza y su madre, Francisca Pacheco, figurando entre sus ancestros, el marqués de Santillana. Pariente de Gracilazo, fue a la vez, amigo confidencial de Boscán y de Gutierre de Cetina, como lo prueba una carta de éste, en la cual aludía con caluroso afecto a aquellos dos.
Cursó sus estudios en Granada y Salamanca. Fue primer marqués de Mondéjar. Estudió latín, griego, hebreo y árabe, además de varias lenguas europeas. Representante de la lírica española, en sus obras predominan los temas irónicos y satíricos.
En 1537, fue nombrado embajador con destino en Inglaterra. Entre 1539 y 1547 cumplió dicha función en Venecia y en 1547, en Roma. Asistió como diplomático al Concilio de Trento en 1542.
Como gobernador de Siena, puso fin a un levantamiento, pero fue acusado de malversación de los caudales públicos. Su inocencia se probó treinta años más tarde.
En 1556, la Orden de Alcántara le otorgó su hábito. Durante su estadía en Bruselas, tras una pelea, sufrió el destierro, que cumplió primero en el castillo de la Mota y luego en Granada donde residió hasta 1574. En ese período combatió contra los moriscos, demostrando su gran valía militar. Durante su destierro en Granada escribió “Guerra de Granada, hecha por el Rey de España D. Phelipe II, nuestro señor, contra los moriscos de aquel reino, sus rebeldes”.
Es autor de una obra poética cuantiosa y fue un gran prosista. Es el autor del “Diálogo entre Caronte y el Alma de Pedro Farnesio” y la “Crónica de las Guerras de Granada”, ejemplo de prosa clásica castellana, en que sigue como modelos a Salustio y Tácito.
Se destacan, además, estre sus obras: “la Fábula del cangrejo”, “Epístola a Boscán” y el poema mitológico Fábula de Hipómenes y Atalanta. Algunos autores, le atribuyen ser autor del “Lazarillo de Tormes”, aunque sobre ello no hay pruebas concluyentes.
Habiendo retornado a la corte madrileña en 1574, falleció en esa ciudad el 13 de agosto de 1575. Su vasta biblioteca fue legada al Real Monasterio de El Escorial.
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